La caspase 4 et la caspase 5 sont des protéines du système immunitaire inné qui constituent l’inflammasome non canonique. Elles jouent un rôle dans des maladies auto-immunes qui sont caractérisées par la perturbation des barrières par des bactéries et l’inflammation, comme les maladies inflammatoires de l’intestin (MII), l’hidradénite suppurée, l’asthme sévère et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).
Filière de Développement
Nous développons des candidats-médicaments pour mettre au point des traitements qui transformeront la vie des patients
Petite molécule active par voie orale, le VENT-04 est un inhibiteur allostérique très puissant des caspases 4 et 5. Mis au point grâce à notre plateforme exclusive ReSOLVE® et à notre expertise en biologie structurale, le VENT 04, le plus évolué des inhibiteurs des caspases 4 et 5, a récemment été sélectionné comme candidat au développement.
Le VENT-04, première petite molécule positionnée comme inhibiteur oral des caspases 4 et 5
Dans le secteur biopharmaceutique, les caspases ont la réputation d’être particulièrement difficiles à cibler par des agents thérapeutiques. L’inhibition du site actif génère des problèmes majeurs; plusieurs se sont donc tournés vers l’inhibition allostérique des caspases, sans succès. Les quelques inhibiteurs de caspases qui sont parvenus au stade des essais cliniques se sont pourtant révélés efficaces, ce qui valide leur rôle thérapeutique. Toutefois, en raison de leur mécanisme d’action non allostérique, il fallait administrer de fortes doses, ce qui a entraîné des problèmes d’innocuité et, ultimement, l’arrêt des études. Grâce à notre expertise en biologie structurale et à notre plateforme ReSOLVE®, nous avons découvert des inhibiteurs non covalents sélectifs et très puissants des caspases 4 et 5, qui ont mené à la conception du VENT‑04, in inhibiteur qui agit par un mécanisme allostérique.
Biologie des caspases 4 et 5
Exprimée dans les cellules épithéliales et endothéliales, et dans des cellules immunitaires comme les macrophages, la caspase 4 agit comme une sentinelle de l’immunité innée en amont. Lorsqu’elle est activée, elle conduit à la libération de l’interleukine 18 (IL‑18), un médiateur immunitaire clé, et à la pyroptose, une réaction de mort cellulaire inflammatoire. Dans les cellules myéloïdes, elle conduit également à l’activation de l’IL‑1β. Quant à la caspase 5, ses fonctions sont similaires, mais elle est généralement exprimée dans les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal.
Rôle de l’inhibition des caspases 4 et 5 par le VENT‑04 dans la pathogenèse des maladies inflammatoires de l’intestin (MII)
Les traitements actuels de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn agissent sur l’activation immunitaire loin en aval des facteurs étiologiques de la maladie. Parmi ceux-ci, le dysfonctionnement de la barrière intestinale menant à l’activation de l’inflammasome non canonique dans les cellules épithéliales entraîne une dysbiose bactérienne qui va s’amplifiant dans une boucle de rétroaction. Il s’ensuit une cascade inflammatoire dans des cellules immunitaires spécialisées, sur lesquelles agissent les traitements actuellement approuvés.
Les patients atteints de MII, surtout ceux qui ne répondent pas aux traitements actuels, montrent des signes de dysfonctionnement persistant de la barrière intestinale et d’activation de l’inflammasome. Plusieurs sources de données scientifiques relient ce tableau à l’activation des caspases 4 et 5, c’est-à-dire l’inflammasome non canonique.
Dans des modèles précliniques, le VENT‑04 a complètement protégé des souris contre la dysfonction de la barrière épithéliale et a fortement inhibé l’IL‑18, en plus de la cascade inflammatoire en aval, y compris des effecteurs cliniquement validés de la maladie tels que le TNF‑α, la lipocaline 2 (LCN2) et l’oncostatine M (OSM).
Ventus a récemment publié une revue de littérature dans Nature Reviews Immunology sur la biologie de cette cible thérapeutique
New insights into the noncanonical inflammasome point to caspase-4 as a druggable target.
Elkayam E, Gervais FG, Wu H, Crackower MA, Lieberman J. Nat Rev Immunol. 2025 Aug;25(8):558-568.
