Plateforme

ReSOLVE et Structure, une compréhension des structures moléculaires pour créer des médicaments d’exception

ReSOLVEMC: une plateforme technologique de modélisation en biologie structurale et en chimie computationnelle pour découvrir de nouveaux composés chimiques et concevoir des médicaments à petites molécules qui sont soit premiers ou meilleurs de leur classe pharmacologique

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Grâce à notre plateforme de découverte de médicaments ReSOLVEMC, qui allie notre expertise en biologie structurale et en sciences des protéines à nos outils exclusifs de chimie computationnelle, nous repoussons les limites actuelles de l’industrie. ReSOLVEMC est la seule plateforme technologique qui permet de modéliser toutes les conformations d’une protéine, d’identifier les sites de liaison exploitables sur le plan pharmacologique, de comprendre l’environnement dynamique et précis des molécules d’eau d’une cavité protéique et d’utiliser cet environnement de solvatation pour générer une sorte de moule virtuel à petites molécules, que nous appelons «hydrocophoreMC».

ReSOLVEMC intègre l’hydrocophoreMC dans ses calculs pour orienter le criblage virtuel et proposer des composés potentiellement actifs. Une fois les résultats validés in vitro en laboratoire, les composés effectivement actifs permettent de focaliser davantage le criblage et d’opérer une optimisation chimique, comme en témoigne notre programme d’inhibiteurs de cGAS. Grâce à ReSOLVEMC, nous sommes en mesure d’identifier de nouvelles molécules contre des cibles jusqu’ici inaccessibles à l’inhibition par de petites molécules, et d’optimiser rapidement ces molécules vers un candidat au développement.

L’HYDROCOPHOREMC : un «plan» pour la conception de petites molécules

Les protéines sont des nanomachines qui adoptent de nombreuses conformations. Chaque changement de conformation modifie les contours des cavités connues des protéines ou en crée de nouvelles. De petites molécules dotées d’une forte affinité pour ces sites de liaison parviennent à déplacer, pour se lier au site actif, les molécules d’eau qui remplissent ces cavités. Grâce à ReSOLVEMC, nous pouvons extraire la structure dynamique du réseau de molécules d’eau dans les sites de liaison (l’hydrocophoreMC) et l’utiliser comme modèle pour l’identification et l’optimisation de petites molécules. ReSOLVEMC nous permet de comprendre la forme, la polarité et la pharmacopotentialité des sites de liaison à un niveau de résolution inédit.

L’hydrocophoreMC permet un criblage virtuel rapide de chimiothèques composées de milliards de molécules. Il est possible de repérer des composés chimiques actifs uniques sur le plan structural avec une probabilité de succès généralement plus élevée qu’avec les méthodes classiques. En limitant le criblage virtuel à la recherche de molécules qui ressemblent au modèle dicté par l’hydrocophoreMC, nous générons beaucoup moins de « positifs » virtuels qu’avec les méthodes classiques, ce qui permet de limiter le nombre de composés à tester en laboratoire et de réduire ainsi le coût et le temps nécessaire pour mettre à l’épreuve les composés potentiellement actifs. Nous pouvons donc optimiser uniquement ceux qui sont prometteurs et améliorer notre productivité globale.

Des criblages virtuels efficaces qui génèrent de NOUVEAUX COMPOSÉS CHIMIQUES

ReSOLVEMC, une résolution inégalée

L’expertise en sciences des protéines : une conception des médicaments rigoureuse fondée sur la structure

Pour tirer pleinement parti de nos outils uniques d’analyse de la dynamique moléculaire et de la solvatation, il faut disposer d’informations extrêmement fiables sur la structure des cibles protéiques que nous visons.

Ventus possède un savoir-faire interne hors pair dans le domaine de l’ingénierie, de l’expression et de l’élucidation de structure des protéines. Cette expertise nous a permis d’élucider les structures à haute résolution de cibles complexes, comme NLRP3 et cGAS, et de concevoir des molécules actives à partir de ces structures.

Nous avons démontré que nous sommes capables d’appliquer ReSOLVEMC à des structures déterminées expérimentalement, que nous avons modélisées à l’interne, et d’affiner des structures protéiques déterminées par calcul.

La dynamique moléculaire sans restrictions : modélisation et clustering des nombreuses conformations d’une protéine en mouvement

Les simulations informatiques des protéines en mouvement produisent des millions de conformations à évaluer. Cependant, de nombreuses méthodes de clustering des conformations mènent à des configurations qui n’existent pas dans la nature et qui conduiront à une impasse dans le processus de découverte de médicaments.

La plateforme ReSOLVEMC permet de résoudre ce problème par la modélisation non biaisée d’un large ensemble de configurations d’une protéine dynamique, incluant celles qui sont rares.

La modélisation précise de la structure de solvatation dynamique des sites de liaison

Les méthodes classiques de sélection de petites molécules qui peuvent se fixer à des sites de liaison sur les protéines ne sont pas conçues pour tenir compte de la nature dynamique de la structure de solvatation à l’intérieur du site de liaison.

ReSOLVEMC offre la solution en modélisant la structure dynamique de solvatation de chaque conformation pour caractériser l’hydrocophoreMC, un plan tridimensionnel de la cavité d’intérêt.

Occasions de partenariat

Nous sommes continuellement à la recherche de nouvelles cibles pour ReSOLVEMC; nous sommes à l’écoute pour discuter des possibilités de collaboration avec d’éventuels partenaires. Si vous souhaitez en savoir plus sur ReSOLVEMC, n’hésitez pas à communiquer avec nous au moyen du formulaire en suivant ce lien.

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