Filiere de Developpement

Faire progresser des candidats-médicaments dans le but de produire des médicaments qui transformeront la vie des patients.

La cGAS est une protéine du système immunitaire inné impliquée dans la détection d’acides nucléiques qui, lorsqu’elle est activée de manière aberrante, entraîne une auto-inflammation et des lésions tissulaires. Elle joue un rôle déterminant dans des maladies pro-inflammatoires comme le lupus et la dermatomyosite. Grâce à ReSOLVEMC, nous avons modélisé la structure en haute résolution de cocristaux de cGAS en présence d’une série d’inhibiteurs dotés d’une grande affinité qui ont été mis au point par Ventus, notamment le VENT-03. Il s’agit d’un inhibiteur de cGAS à petite molécule, actif par voie orale, puissant et sélectif, qui, à notre connaissance, est le premier inhibiteur de cGAS à entrer en phase clinique.

cGAS

La réponse immunitaire innée dépend en grande partie de la reconnaissance d’acides nucléiques étrangers présents à l’intérieur de la cellule. Cette étape cruciale est assurée par des récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR), comme la cGAS (cyclic-GMP-AMP synthase). La cGAS détecte l’ADN double brin (ADNdb) dans le cytoplasme et déclenche une cascade menant à la synthèse d’un second messager, le cGAMP (2′,3′ cyclic-GMP-AMP), qui se lie à la protéine STING (stimulator of interferon genes), déclenchant l’expression de gènes pro-inflammatoires pour aboutir enfin à l’activation des voies de l’interféron de type I et du facteur de transcription nucléaire NF κB. Comme la liaison de cGAS à l’ADN bicaténaire est indépendante de la séquence des acides nucléiques, l’ADN, tant externe (comme celui des agents pathogènes) qu’interne (comme celui des mitochondries), conduit à l’activation de ces voies. En effet, la voie de cGAS est en cause dans de nombreuses maladies auto-inflammatoires.

Accumulation anormale d’ADNdb dans le cytoplasme

Aberrant Accumulation of cytoplasmic dsDNA - diagram

Activation de la voie cGAS-STING

Inflammation

Lésions tissulaires

L’activation aberrante de la voie de cGAS joue un rôle dans une grande variété de maladies

Les interféropathies de type I forment un ensemble de maladies auto-inflammatoires héréditaires, dont la majorité sont causées par des mutations dans les gènes responsables de la détection et du métabolisme des acides nucléiques. Le syndrome d’Aicardi-Goutières (SAG), la première interféropathie monogénique à avoir été caractérisée, a été relié à une accumulation aberrante d’ADN endogène et à l’activation de la voie cGAS/STING. De manière similaire, l’activation de cGAS et des anomalies du métabolisme des acides nucléiques ont été associées à des formes génétiques de lupus-engelures et de lupus disséminé.

Étant donné que la physiopathologie et la présentation de ces maladies génétiques comportent d’importantes similitudes avec des maladies idiopathiques complexes telles que le lupus érythémateux disséminé (LED), le lupus érythémateux cutané (LEC), la sclérodermie systémique (ScS) et la dermatomyosite (DM), ces dernières pourraient aussi être éventuellement traitées par un inhibiteur de cGAS. On constate que la cGAS est également impliquée dans plusieurs maladies neuro-immunes et neurodégénératives.

Validation de la voie de cGAS

L’approbation de l’anifrolumab, un anticorps anti-IFNAR pour le traitement du LED vient valider l’hypothèse que les interférons de type I sont en cause dans cette maladie. Cependant, l’anifrolumab provoque une suppression générale de toutes les réponses à l’interféron de type I, non seulement celles qui sont régies par cGAS (détection d’ADN), mais aussi les réponses induites par la détection d’ARN et d’autres déclencheurs. L’inhibition sélective des réponses à l’interféron de type I induites par l’ADN au moyen d’un inhibiteur de cGAS pourrait donc offrir des avantages sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. De plus, la voie de cGAS déclenche une réponse inflammatoire dans laquelle l’interféron n’est pas impliqué. Cette réponse joue un rôle important dans certaines affections immunologiques que les médicaments actuellement approuvés ne permettent pas de traiter.

ReSOLVE^MC en action

Malgré les efforts de recherche importants déployés par l’industrie pharmaceutique au cours des dix dernières années, aucun inhibiteur de cGAS n’a encore atteint le stade du développement clinique.

En 2020, peu après la fondation de Ventus, nous avons découvert que la structure cocristalline publiée de cGAS était inexacte. Grâce à nos ressources internes en biologie structurale, nous avons généré des structures cocristallines précises de cGAS avec nos inhibiteurs brevetés, qui ont mené à la mise au point d’inhibiteurs de cGAS de plus en plus puissants. Or, nous avons fini par atteindre le même plateau d’activité rapporté par les autres groupes de recherche du domaine.

Nous avons constaté, à l’aide de ReSOLVE^MC, que le site catalytique de cGAS adopte de nombreuses conformations. Mais surtout, nous avons découvert que dans certaines de ces conformations, la cavité était considérablement plus spacieuse que ce qui avait été observé expérimentalement et qu’elle contenait une importante solvatation à haute énergie, ouvrant la porte à l’optimisation des ligands. ReSOLVE^MC nous a permis d’acquérir une connaissance détaillée de la structure de solvatation de la protéine cGAS et d’identifier des conformations du site actif jusqu’à présent inconnues. Ces connaissances et ces informations exclusives à Ventus ont guidé notre processus d’optimisation pour mettre au point des composés dotés d’une activité élevée et de propriétés pharmacologiques souhaitables. De ces composés est née notre gamme d’inhibiteurs de cGAS à petites molécules biodisponibles par voie orale, dont notre programme phare, VENT 03, et par la suite nos inhibiteurs à action générale et à pénétrance cérébrale.

En savoir plus sur notre plateforme.

Le VENT-03, un premier inhibiteur à petite molécule de la classe des cGAS actif par voie orale

Essai clinique de phase I en cours

Le VENT-03, notre premier candidat au développement dans le cadre de notre programme d’inhibiteurs de cGAS, est un composé à action générale hautement sélectif doté de propriétés pharmaceutiques exceptionnelles, dont une excellente activité intrinsèque et cellulaire et un profil pharmacocinétique prévisible chez plusieurs espèces animales. Lors des études précliniques, le VENT 03 a montré, dans plusieurs modèles pathologiques, une réduction nette du cGAMP et de l’IFN α qui est proportionnelle à la dose.

Le VENT-03 est en cours d’essai clinique de phase I. L’essai est conçu pour explorer tous les aspects de la pharmacodynamique, de l’innocuité et de la tolérabilité du VENT‑03 sur une large gamme de doses croissantes uniques et multiples.

Au-delà du VENT-03

Sur la lancée du VENT-03, nous générons d’autres composés de plus en plus puissants dans plusieurs séries, dont notre série à pénétrance cérébrale. La voie de cGAS joue un rôle dans plusieurs maladies neuro-inflammatoires, dont la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et les traumatismes cérébraux. Nous travaillons également à la mise au point d’une préparation topique, étant donné l’incidence élevée de manifestations cutanées observées dans de nombreuses maladies auto-inflammatoires.