Nous développons des candidats-médicaments pour mettre au point des traitements qui transformeront la vie des patients
Le VENT-03 un inhibiteur oral à action périphérique de cGAS, et le premier de sa classe pharmacologique à être mis au point grâce à notre plateforme exclusive ReSOLVE®. Après avoir passé l’épreuve d’un essai de phase I mené chez des volontaires sains, le composé est désormais en cours d’essai clinique de phase II chez des patients atteints de lupus, un essai conçu pour révéler les possibilités de développement du VENT-03 pour d’autres indications.
cGAS est une protéine du système immunitaire inné impliquée dans la détection d’acides nucléiques présents dans le cytoplasme, une caractéristique qu’on retrouve dans de nombreuses maladies chroniques. Lorsqu’elle est activée de manière aberrante, cGAS entraîne une auto-inflammation et des lésions tissulaires, qui sont au centre des maladies pro-inflammatoires comme le lupus et d’autres maladies auto-immunes.
Le VENT‑03 est en cours d’essais cliniques; suivez le lien pour en savoir plus.
Malgré les efforts de recherche importants déployés par l’industrie pharmaceutique au cours des dix dernières années, aucun inhibiteur de cGAS avant le VENT‑03 n’avait encore atteint le stade clinique du développement. Grâce à notre expertise en biologie structurale, nous avons généré, à l’aide de notre plateforme ReSOLVE®, des structures cocristallines de cGAS à haute résolution avec nos inhibiteurs brevetés. En maximisant la contribution de ReSOLVE®, nous avons affiné notre connaissance du site catalytique et des conformations, auparavant inconnues, qu’il adopte. En nous servant de ces connaissances exclusives, nous avons mis au point les composés chimiques hautement actifs qui constituent à présent notre gamme d’inhibiteurs de cGAS à petites molécules biodisponibles par voie orale, dont fait partie le VENT‑03.
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cGAS est une protéine impliquée dans la détection primaire de l’ADN double brin (ADNdb) cytoplasmique. Elle joue un rôle central dans la réponse immunitaire innée. Lorsqu’elle est activée de manière aberrante, elle déclenche une cascade de signalisation qui conduit à la libération d’interférons de type 1 et de cytokines pro-inflammatoires induites par NF‑kB, provoquant une auto-inflammation et des lésions tissulaires. L’activation aberrante de la voie de cGAS intervient dans de nombreuses maladies auto-immunes.
La reconnaissance des acides nucléiques étrangers par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR pour pattern recognition receptors), dont fait partie cGAS, est un facteur critique de la réponse immunitaire innée. Souvent, on trouve de l’ADNdb dans le cytoplasme lorsque la cellule subit un stress provoqué par une fuite d’ADN des mitochondries ou du noyau.
La pathogenèse du LED est attribuée à une réponse interféron de type 1 ainsi qu’à la libération d’autres cytokines déclenchées par la détection de l’ADN du soi par cGAS. Les interférons de type 1 sont une cible validée pour le traitement du lupus.
La norme de soins actuelle pour le LED consiste à administrer des traitements non ciblés, tels que l’hydroxychloroquine, les stéroïdes et les immunosuppresseurs, qui sont souvent inefficaces chez une partie de la population et dont les profils d’innocuité et de tolérabilité sont souvent sous-optimaux. Depuis 2011, seulement deux nouveaux médicaments, le bélimumab et l’anifrolumab, ont été approuvés pour le traitement du LED. Toutefois, ces agents biologiques présentent plusieurs inconvénients, notamment le risque d’infections graves ainsi que l’incapacité de traiter tous les symptômes du LED avec un seul agent.
La voie de signalisation de cGAS régule la réponse interféron de type 1, l’activation de NF-κB et l’activité du récepteur d’hydrocarbures aromatiques (AhR). En inhibant la voie de cGAS, le VENT‑03 peut cibler sélectivement la réponse interféron de type 1 induite par l’ADN; cette approche pourrait se révéler efficace pour traiter le LED sans toutefois présenter les inconvénients liés à l’innocuité des immunosuppresseurs et des médicaments biologiques approuvés. Le VENT‑03 peut également inhiber les réponses inflammatoires régulées par NF‑κB qui sont associées à l’arthrite et à l’activité des lymphocytes B. Il pourrait donc se révéler plus efficace que les autres médicaments dont on dispose actuellement, et ainsi combler les lacunes cliniques dans le traitement du lupus.
L’activation de la voie cGAS-STING induite par la détection d’ADN est un facteur déterminant dans l’apparition de maladies auto-immunes et cardiovasculaires, et dans le vieillissement en général. Ce mécanisme est bien établi dans le lupus, la dermatomyosite et le syndrome de Sjögren, entre autres. Les traitements actuels visent principalement à soulager les symptômes au lieu de freiner la cascade biologique en cause. Premier inhibiteur de cGAS en développement, le VENT‑03 représente un espoir prometteur de traiter plus efficacement la maladie en agissant directement sur les mécanismes en cause, grâce à sa capacité d’action sur la suractivation de la voie cGAS-STING et des interférons de type I, qui est un facteur clé de l’inflammation induite par le système immunitaire.
En plus d’être impliquée dans les maladies inflammatoires et auto-immunes, la voie de signalisation cGAS-STING est un facteur critique de l’inflammation chronique, de la neurodégénérescence et de l’inflammation liée au vieillissement. Les études précliniques ont montré le rôle central joué par cGAS dans les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, la myocardite et divers troubles métaboliques comme les néphropathies et le diabète.
Le VENT‑03 présente le potentiel de traiter une grande diversité de maladies inflammatoires et auto-immunes et de maladies cardiométaboliques, de même que l’inflammation liée au vieillissement.
