La réponse immunitaire innée dépend en grande partie de la reconnaissance d’acides nucléiques étrangers présents à l’intérieur de la cellule. Cette étape cruciale est assurée par des récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR), comme la cGAS (cyclic-GMP-AMP synthase). La cGAS détecte l’ADN double brin (ADNdb) dans le cytoplasme et déclenche une cascade menant à la synthèse d’un second messager, le cGAMP (2′,3′ cyclic-GMP-AMP), qui se lie à la protéine STING (stimulator of interferon genes), déclenchant l’expression de gènes pro-inflammatoires pour aboutir enfin à l’activation des voies de l’interféron de type I et du facteur de transcription nucléaire NF κB. Comme la liaison de cGAS à l’ADN bicaténaire est indépendante de la séquence des acides nucléiques, l’ADN, tant externe (comme celui des agents pathogènes) qu’interne (comme celui des mitochondries), conduit à l’activation de ces voies. En effet, la voie de cGAS est en cause dans de nombreuses maladies auto-inflammatoires.
Accumulation anormale d’ADNdb dans le cytoplasme
Activation de la voie cGAS-STING
Inflammation
Lésions tissulaires
L’activation aberrante de la voie de cGAS joue un rôle dans une grande variété de maladies
Les interféropathies de type I forment un ensemble de maladies auto-inflammatoires héréditaires, dont la majorité sont causées par des mutations dans les gènes responsables de la détection et du métabolisme des acides nucléiques. Le syndrome d’Aicardi-Goutières (SAG), la première interféropathie monogénique à avoir été caractérisée, a été relié à une accumulation aberrante d’ADN endogène et à l’activation de la voie cGAS/STING. De manière similaire, l’activation de cGAS et des anomalies du métabolisme des acides nucléiques ont été associées à des formes génétiques de lupus-engelures et de lupus disséminé.
Étant donné que la physiopathologie et la présentation de ces maladies génétiques comportent d’importantes similitudes avec des maladies idiopathiques complexes telles que le lupus érythémateux disséminé (LED), le lupus érythémateux cutané (LEC), la sclérodermie systémique (ScS) et la dermatomyosite (DM), ces dernières pourraient aussi être éventuellement traitées par un inhibiteur de cGAS. On constate que la cGAS est également impliquée dans plusieurs maladies neuro-immunes et neurodégénératives.