Plateforme
Le génie de la création de
médicaments fondée sur la
structure grâce à ReSOLVE®
Notre plateforme exclusive de découverte de médicaments ReSOLVE® intègre les plus récentes avancées en intelligence artificielle et apprentissage automatique (IA/AA), en science des protéines, en biologie structurale et en biophysique afin d’accélérer considérablement, avec une plus grande précision, la découverte de médicaments à petites molécules.
Maintenant en fonction : l’outil d’assignation des états rotamériques et de protonation
Il permet de générer des modèles protéiques plus précis qui représentent toutes
les configurations possibles d’une protéine
Disponible sur GitHub
Les protéines changent constamment de conformation; de nouvelles cavités se forment, ou celles déjà présentes changent de forme. Dans une cellule, les protéines sont entourées de molécules d’eau, qui en remplissent les cavités lorsque la protéine change de forme. Lorsqu’elles se fixent à un site de liaison dans une cavité protéique, les petites molécules qui ont une grande affinité pour le site de liaison déplacent ces molécules d’eau.
ReSOLVE® est la seule plateforme technologique qui permet de modéliser toutes les conformations d’une protéine, d’identifier les sites de liaison exploitables sur le plan pharmacologique, de se représenter l’environnement dynamique formé par les molécules d’eau d’une cavité protéique et d’utiliser cet environnement de solvatation pour générer une sorte de moule virtuel à petites molécules, que nous avons appelé « hydrocophore® ». Grâce à ReSOLVE®, nous sommes en mesure d’identifier de nouveaux composés actifs contre des cibles auparavant inaccessibles à l’inhibition par de petites molécules, et d’optimiser rapidement ces composés vers un candidat au développement.
L’HYDROCOPHORE® : un « plan » pour la conception de petites molécules
Grâce à ReSOLVE®, nous pouvons extraire la structure dynamique du réseau de molécules d’eau dans les sites de liaison (l’hydrocophore®) d’une protéine et l’utiliser comme modèle pour l’identification et l’optimisation de ligands à petites molécules. ReSOLVE® permet de se représenter la forme, la polarité et la pharmacopotentialité des sites de liaison à un niveau de résolution inédit, donnant accès à un criblage virtuel d’une précision sans précédent.
L’hydrocophore® offre la possibilité de cribler virtuellement des chimiothèques composées de milliards de molécules en très peu de temps. Il permet de repérer efficacement des molécules puissantes, aux structures distinctives.
Le criblage virtuel restreint à l’hydrocophore® nous permet de nous concentrer sur la synthèse uniquement de composés qui ressemblent à l’hydrocophore®, car il génère beaucoup moins de composés virtuellement actifs à valider en laboratoire que les méthodes traditionnelles. En réduisant le nombre de composés synthétisés et testés, nous pouvons diminuer considérablement le coût et le temps associés à chaque itération de criblage. Les composés effectivement actifs, jumelés à l’hydrocophore®, sont repris pour focaliser davantage le criblage et affiner les structures chimiques, comme nous l’avons fait pour notre programme d’inhibiteurs de cGAS. Nous n’optimisons que les composés prometteurs, pour une efficacité globale maximale. Pendant le temps qu’il faut pour mettre au point un seul candidat au développement en suivant un processus de criblage classique pour une cible, ReSOLVE® permet de générer des candidats au développement pour plusieurs cibles différentes. Nous pouvons ainsi soumettre simultanément aux tests précliniques des candidats-médicaments dans plusieurs classes pharmacologiques et déterminer rapidement les cibles les plus prometteuses pour une maladie donnée.
Des criblages virtuels efficaces qui génèrent de NOUVEAUX COMPOSÉS CHIMIQUES
ReSOLVE® en action – le cas du VENT-03
Le VENT-03 est le premier inhibiteur de cGAS à entrer en phase clinique. C’est également la première grande réussite de la plateforme ReSOLVE® de Ventus.
En appliquant le modèle de ReSOLVE®, nous avons constaté que la cavité du site catalytique de cGAS adopte de nombreuses conformations qui n’avaient jamais été décrites auparavant. Nous avons pu acquérir une connaissance détaillée de la structure de solvatation de cGAS et identifier des conformations du site actif jusqu’alors inconnues. Mais surtout, nous avons découvert que, dans certaines conformations, la cavité était considérablement plus spacieuse que ce qui avait été observé expérimentalement, ouvrant la porte à l’optimisation. C’est grâce à ces informations exclusives à Ventus que nous avons pu mettre au point des composés d’une grande puissance dotés de propriétés pharmacologiques souhaitables, qui ont donné naissance à notre gamme d’inhibiteurs de cGAS à petites molécules biodisponibles par voie orale, dont notre programme phare, le VENT‑03.
ReSOLVE®, une résolution inégalée
L’expertise en sciences des protéines : une conception des médicaments rigoureuse fondée sur la structure
La dynamique moléculaire sans restrictions : modélisation et clustering des nombreuses conformations d’une protéine en mouvement
La modélisation précise de la structure de solvatation dynamique des sites de liaison
L’expertise en sciences des protéines : une conception des médicaments rigoureuse fondée sur la structure
Pour tirer pleinement parti de nos outils uniques d’analyse de la dynamique moléculaire et de la solvatation, il faut disposer d’informations extrêmement fiables sur la structure des cibles protéiques que nous visons.
Ventus possède un savoir-faire interne hors pair dans le domaine de l’ingénierie, de l’expression et de l’élucidation de structure des protéines. Cette expertise nous a permis d’élucider les structures à haute résolution de cibles complexes, comme NLRP3 et cGAS, et de concevoir des molécules actives à partir de ces structures.
La dynamique moléculaire sans restrictions : modélisation et clustering des nombreuses conformations d’une protéine en mouvement
Les simulations informatiques des protéines en mouvement produisent des millions de conformations à évaluer. Cependant, de nombreuses méthodes de clustering des conformations mènent à des configurations qui n’existent pas dans la nature et qui conduiront à une impasse dans le processus de découverte de médicaments.
La plateforme ReSOLVE® permet de résoudre ce problème par la modélisation non biaisée d’un large ensemble de configurations d’une protéine dynamique, incluant celles qui sont rares.
La modélisation précise de la structure de solvatation dynamique des sites de liaison
Les méthodes classiques de sélection de petites molécules qui peuvent se fixer à des sites de liaison sur les protéines ne sont pas conçues pour tenir compte de la nature dynamique de la structure de solvatation à l’intérieur du site de liaison.
ReSOLVE® offre la solution en modélisant la structure dynamique de solvatation de chaque conformation pour caractériser l’hydrocophore®, un plan tridimensionnel de la cavité d’intérêt.
Occasions de partenariat
ReSOLVE® offre la possibilité de cribler des cibles autres que celles de Ventus. Si vous souhaitez en savoir plus sur ReSOLVE® ou sur nos occasions de collaboration, n’hésitez pas à communiquer avec nous au moyen du formulaire en suivant ce lien.
